1489年，佛罗伦斯的实际统治者洛伦佐美第奇要基尔兰达约把他最好的两个学生送来，基尔兰达约选择了米开朗基罗和弗朗切斯科格拉纳奇。
1490─1492年间，米开朗基罗加入了美第奇家族设立的人学院，学院倡导新柏拉图主义。
米开朗基罗在贝尔托尔多迪乔万尼指导下学习雕塑。在学院中，米开朗基罗的世界观和艺术风格都受到当时最杰出的哲学家和作家（包括马尔西里奥菲奇诺、若望皮科德拉米兰多拉和波利齐亚诺）的影响。
在此期间，米开朗基罗创作了浮雕楼梯上的圣母和半人马之战。后者的题材来自於波利齐亚诺的提议。作品是洛伦佐美第奇的委託件。
17岁时，贝尔托尔多迪乔万尼的另一位徒弟彼得罗托里贾诺在一次争执中打中了米开朗基罗的鼻子，使得他破了相。后来所有米开朗基罗的画像中都体现了这一明显的面部缺陷。
1492年4月8日，洛伦佐美第奇离世。米开朗基罗的生活由此被改变。他离开了美第奇宫廷的保护，回到他父亲的居所。
接下来的几个月里，他雕刻了一件木製的十字苦像(米开朗基罗)，作為给佛罗伦斯圣神教堂院长的礼物。
这座教堂允许米开朗基罗利用教堂医院的尸体进行解剖学研究。
1493年─1494年间。米开朗基罗购买了一大块大理石，将它雕成了比真人略大的赫丘利像。
雕像后来被送至法国。并在18世纪时遗失。1494年，一场大雪过后，洛伦佐美第奇的继承人皮耶罗二世德美第奇委託米开朗基罗用雪製作一件雕塑，米开朗基罗由此重返美第奇的宫廷。
同年，修士萨沃纳罗拉崛起，美第奇家族被逐出佛罗伦斯。在政治动荡结束前，米开朗基罗离开佛罗伦斯，先去了威尼斯，随后来到博洛尼亚。
在博洛尼亚，他被委任完成圣多明我大殿雕刻最后部分的几个小型人物雕像。1494年，佛罗伦斯的政治局势渐趋平静。
法王查理八世被打败，佛罗伦斯不再遭受法队的威胁。米开朗基罗回到佛罗伦斯，但萨沃纳罗拉的政府并不委託他进行创作。
米开朗基罗於是重新寻求美第奇家族的委託。在佛罗伦斯度过的半年裡，他创作了两件小雕像，一件是幼年的圣若翰洗者像，另一件是沉睡的丘比特。
据米开朗基罗的传记作家阿斯卡尼康迪维称，圣若翰洗者像的委託人洛伦佐迪皮尔弗朗切斯科德美第奇要米开朗基罗把丘比特像做旧，就像出土的一样，这样他就能把雕塑送到罗马，当成一件古物来卖，从而多赚不少钱。
然而洛伦佐和米开朗基罗都不知不觉地上了中间人的当，中间人瞒报了雕塑的真实售价，使得销售的收入更多落入了中间人的口袋裡。
雕塑的买主，枢机主教拉斐尔里阿里奥发现自己买到的是一件贗品，但雕塑的质量给他留下了深刻的印象，於是他把米开朗基罗请到了罗马。
这一创作的成功以及佛罗伦斯的不利环境，可能是促使米开朗基罗接受主教的邀请、前往罗马的原因。
1496年，米开朗基罗抵达罗马，这时他21岁。同年，他开始為枢机主教拉斐尔里阿里奥创作一件罗马酒神巴库斯的雕像，大小比真人略大。
然而，雕像完成后，枢机主教却拒绝接收这件作品。巴库斯的雕像随后摆在了银行家雅格布加里的花园裡，成為他的收藏之一。